Суть генного драйва заключается в изменении вероятности, с которой потомство может унаследовать определенный ген. В природе эта вероятность составляет 50 процентов. В соматических клетках млекопитающих находится двойной набор хромосом, которые унаследованы от матери и от отца (такие пары хромосом называются гомологичными), но в половые клетки — яйцеклетки и сперматозоиды — попадает только материнская или только отцовская хромосома (с одинаковой вероятностью). Можно внедрить мутантный ген в организм, но есть только один шанс из двух, что он передастся потомству. Естественный отбор может помочь мутации распространиться в большой популяции, но для этого она должна быть полезной для организма, увеличивая его шансы на выживание. К тому же ее распространение займет очень много времени.

Однако генный драйв позволяет увеличить шансы на наследование мутации почти до ста процентов. Происходит генная конверсия, то есть модифицированный ген просто копируется из одной гомологичной хромосомы в другую, в результате намного больше половых клеток готовы передать потомству мутацию. С течением времени почти вся популяция может нести в себе измененную ДНК. Успех этого метода зависит от ряда факторов, включая степень панмиксии (насколько особи скрещиваются между собой) и частоты генной конверсии, которая должна составлять около 90 процентов. В этом случае генный драйв может способствовать распространению даже вредных мутаций, если они не слишком сильно снижают репродуктивный успех особи.

Система генного драйва была успешно испытана на насекомых. Предполагается, что ее используют в борьбе с распространением малярии. В комаров и москитов внедрят гены, которые лишат их способности переносить малярийный плазмодий, и выпустят модифицированных насекомых в окружающую среду, где они будут свободно скрещиваться со своими сородичами. Ожидается, что, если генному драйву подвергнуть один процент популяции диких насекомых, то опасная инфекция будет уничтожена в течение года.

Против кого воюем

До сих пор генный драйв не испытывался на млекопитающих, хотя предлагалось использовать эту технологию для борьбы с инвазивными видами, то есть видами животных, которые были случайно или намеренно занесены в новые для них места обитания, где они угрожают местным видам.

Наиболее остро проблема инвазивных видов стоит в Австралии и Новой Зеландии, где экосистемы наводнены млекопитающими-вредителями с других материков: крысами, мышами, горностаями, кроликами и опоссумами. Они размножаются, вытесняя местных сумчатых и подрывая их кормовую базу. Они также уничтожают растительный покров, усиливая эрозию и разрушение почв. Многие меры по снижению численности тех же кроликов — отстрел, разрушение нор, использование отравы и капканов и даже забор — потерпели неудачу, пока люди не применили на тот момент самое действенное средство — почти что настоящее биологическое оружие.

Речь идет о вирусе миксомы, вызывающем миксоматоз, и кальцивирусе — возбудителе геморрагической болезни кроликов. Миксома способствовала значительному сокращению популяции кроликов, поскольку приводила к гибели почти всех зараженных особей. К сожалению, чрезмерная агрессия вируса, полезная для борьбы с животными, постепенно сошла на нет. Инфекционному агенту не выгодно быстро убивать своего хозяина, так как он не успевает заразить другого и распространиться более широко. Поэтому вирусы эволюционируют в сторону смягчения своих патогенных свойств. В свою очередь у кроликов также повысилась невосприимчивость к болезни.

У кальцивируса тоже оказались свои недостатки. Он хорошо убивал кроликов в условиях сильной жары, а вот в более мягком климате оказался менее эффективным и способствовал иммунизации животных против своей агрессивной формы.

Тут генный драйв и приходит на выручку. Его можно использовать для распространения восприимчивости инвазивного вида к вирусам и пестицидам, лишения его устойчивости к различным заболеваниям, — и таким образом не дать популяции неконтролируемо разрастаться, или в конечном итоге полностью уничтожить ее.

Все сложно

Однако генный драйв в млекопитающих оказалось сложнее осуществить, чем в насекомых. В новой работе исследователи использовали систему CRISPR/Cas9, которая позволяет разрезать ДНК в нужном месте, а клетка сама копирует в место разреза необходимый участок генома, чтобы восстановить поврежденную цепочку. Этот участок генома должен быть гомологичен утерянному, поэтому исследователи получают возможность получить две копии одного гена.

Ученые создали генетически модифицированных мышей, внедрив в ген Tyr кодирующий фермент тирозиназу, ДНК-элемент, названный CopyCat. В результате Tyr перестает кодировать правильную аминокислотную последовательность тирозиназы, участвующей в синтезе меланина, и мыши становятся альбиносами. Кроме того, CopyCat содержит гидовую РНК, которая указывает ферменту Cas (являющемуся «ножницами») на неповрежденный ген Tyr, находящийся на гомологичной хромосоме, и способствует его разрезанию.

Однако вместо того чтобы «восстановить» разрезанный ген Tyr с помощью копии CopyCat, клетка может попросту еще сильнее обрезать и «сшить» концы ДНК, вызывая нежелательную мутацию. Чтобы выяснить, какой механизм осуществляется, ученые пошли на хитрость. Они скрестили черную мышь, имеющую одну копию гена Tyr с CopyCat, с мышью, которая несет другую двойную мутацию, вызывающую альбинизм. В этом случае должно получится три типа потомства: черные мыши с геном альбинизма и нетронутым Tyr, белые мыши с геном альбинизма и обрезанным Tyr и белые мыши с геном альбинизма и CopyCat. Однако ученые варьировали время активации Cas9 в эмбрионе. Оказалось, что добиться копирования CopyCat в 86 процентах случаев можно только в определенный этап развития плода женского пола.

По словам авторов, результаты исследования демонстрируют, что говорить об использовании генного драйва для борьбы с инвазивными млекопитающими пока преждевременно. Этот метод работает не так просто как в насекомых и требует соблюдения строгих условий. Поэтому, чтобы добиться хоть какого-то желаемого эффекта, необходимо продолжать эксперименты и улучшать методы, на что потребуется еще много времени. Ученые подчеркивают, что генный драйв может вполне стать генетическим оружием, поэтому требуется учитывать все риски при разработке, предупреждая возможное влияние на окружающую среду и человека. Однако пока об этом говорить преждевременно.